Új kezelési lehetőség szeropozitív NMOSD-ben: az IL-6 receptor antagonista satralizumab

Új kezelési lehetőség szeropozitív NMOSD-ben: az IL-6 receptor antagonista satralizumab

2021. június 29. |

12 perc Mentés

(Szemelvények és gondolatok D.M. Paton: Satralizumab: an interleukin-6 (IL-6) receptor antagonist for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder – című cikke nyomán)

A neuromyelitis optica spektrum betegséget (NMOSD) napjainkban jól definiált neuroimmunológiai kórképként ismerjük. 1894-től, amikor megjelent az első közlemény a betegségről Devic tollából, Devic-szindrómaként került át a köztudatba és nagyon sokáig a Sclerosis Multiplex-szel (SM) asszociáltuk ezt a betegséget. Az egyértelmű áttörés és a betegség leválasztása önálló kórképként az SM spektrumról akkor következett be, amikor a kétezres évek elején felfedezték az NMO pathomechanizmusában alapvető szerepet játszó aquaporin-4 ellenes IgG-t (AQP4-EA). A központi idegrendszerben kiterjedten jelen lévő, az astrocyták nyúlványain expresszálódó vízcsatorna (AQP-4) ellen irányuló antitest képződés többek között a vér-agy gát funkcionális és strukturális károsodását okozza, valamint a posztszinaptikus neurotranszmitter felvétel is károsodik – pl. a glutamát – ami a neuronok és oligodendrocyták citotoxikus károsodását eredményezi.

Ritka kórképről van szó, prevalenciája 0.5-4.4/100 000 között változik. A legújabb, 2015-ös diagnosztikus kritériumok szerint NMOSD-ként kategorizálható kórképek 80%-ban kimutatható az AQP4-IgG.

Az érvényben lévő kritériumok szerint a betegségnek 6 jellegzetes klinikai megjelenési alapformája van: opticus neuritis, myelitis, area postrema szindróma, akut agytörzsi szindróma, narkolepszia vagy akut diencephalon szindróma és akut cerebralis szindróma, utóbbi kettő NMOSD-re jellemző MR eltérésekkel.

AQP4 ellenanyag jelenlétében ezen bázis tünetegyüttesek közül egyetlen elég ahhoz, hogy a diagnózis felállítható legyen, miután az alternatív diagnózisokat kizártuk.

AQP4 ellenanyag hiányában legalább két alap klinikai tünetegyüttes kialakulása esetén állítható fel az NMOSD diagnózis, ráadásul az egyik tünetegyüttes a három leggyakoribb – opticus neuritis, myelitis, area postrema szindróma – egyike kell legyen, valamint a releváns MRI kritériumoknak is teljesülniük kell az alternatív diagnózisok kizárása mellett.

Az évek során alkalmazott NMO diagnosztikus kritériumok közül a 2015-ös kritériumok bizonyultak a legszenzitívebbnek (97%), a diagnosztikus pontosságát 97%-nak találták a későbbi tanulmányokban.

Differenciál diagnosztikai szempontból az anti-MOG szindrómától és az SM-től való elkülönítésen kívül a sarcoidosis, neoplasiák és krónikus infekciók kizárása is szóbajön bizonyos esetekben. Fontos kiemelni, hogy NMOSD-ben gyakran találunk nem-szervspecifikus és szerv-specifikus ellenanyag pozitivitást (ANA, ENA, ds-DNS, MuSK stb.), és a betegséghez társulhat egyéb, szisztémás autoimmun betegség is, leggyakrabban autoimmun pajzsmirigy betegség, SLE és Sjögren szindróma. A szisztémás autoimmun betegségekben azonban az AQP4-IgG negatív, hacsak nem alakul ki NMOSD-re jellemző opticus neuritis, myelitis. Az SLE- AQP4 pozitív NMOSD asszociációja jól ismert jelenség, szemben az anti-MOG szindrómával, ami általában nem szokott SLE-vel, vagy más szisztémás autoimmun betegséggel társulni.

A betegség patofiziológiájában fontos szerepet játszó AQP4-IgG-t a plazmoblastok termelik elsősorban, mely sejtek túlélése interleukin-6 (IL-6) függő. Az IL-6 egy pleiotrop citokin, döntően proinflammatorikus hatású, az immunrendszer fontos komponense. NMOSD relapszus alatt az IL-6 és a szolubilis IL-6 receptor szintjét emelkedettnek találták a liquorban és a szérumban is. az IL-6 hatására a vér-agygát permeabilitása nő és a proinflammatorikus sejtek könnyebben bejutnak a központi idegrendszerbe.

A satralizumab egy humanizált monoklonális ellenanyag, mint a neve is mutatja (mab = monoklonális ellenanyag, zu = humanizált; li = immunrendszerre ható), az IL-6 receptorhoz kötődve gátolja az IL-6 jelátvitelt. A satralizumab disszociációja az IL-6R-ról pH-dependens folyamat, a plazmában nem (pH= 7.4), az endoszómában uralkodó pH-n (pH=6.0) viszont bekövetkezik, a szabaddá váló IL-6R lizoszomális lebomlását lehetővé téve, miközben a felszabaduló ellenanyag (satralizumab) pedig visszakerül a plazmába, és újabb IL-6R molekulához tud kötődni. Ennek köszönhetően a tocilizumabhoz képest a satralizumab hatása lényegesen tartósabb, adagolása pedig rendkívül kényelmes – havonta történik subcutan injekció formájában.

 

A satralizumab törzskönyvezéséhez vezető fázis III vizsgálatok

A satralizumab hatását NMOSD-ben két fázis III vizsgálatban értékelték: a SAkuraSky vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebo-kontrollált vizsgálat volt, melyben a már beállított alap immunszuppresszív kezelést egészítették ki satralizumabbal; és a SAkuraStar vizsgálat, egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálat, mely során a satralizumab monoterápia hatását vizsgálták a placeboval szemben.

A SAkuraSky vizsgálatban 83 beteg vett részt, köztük férfiak, nők, és gyermekek is: 13-73 év között mozgott a beválogatott betegek életkora. Az alapterápia azathioprin, mycophenolat mofetil és/vagy kortikoszteroid lehetett, amit a kettős-vak időszakban stabil, változatlan formában kaptak végig a betegek. A vizsgálatba történő belépés előtti éves relapszus ráta ebben a klinikai vizsgálatban 1.5 körül mozgottt a már alkalmazott bázis kezelés ellenére, tehát kifejezetten aktív betegcsoport került bevonásra. 1:1 arányban randomizálták őket satralizumabra vagy placebora, így 41 beteg kapott a vizsgálat során havonta 120mg satralizumabot. Az első három subcutan injekciót kéthetente kapták meg a betegek (0,2,4 hét), majd a 4. héttől 4 hetente folytatódott a kezelés.

A beválogatott betegek 66%-a volt AQP-4-EA pozitív a satralizumab, és 67% a placebo csoportban. A vizsgálat elsődleges végpontja az első protokoll által definiált relapszusig (PDR) eltelt idő volt. Azt, hogy a relapszus kimeríti-e a protokoll-által definiált relapszus kritériumait, egy független bizottság döntötte el. Ha egy betegnek relapszusa lett, akkor számára véget ért a kettős vak fázis, a továbbiakban felajánlották neki a satralizumab folytatását nyílt formában. A vizsgálati eredmények elsődleges elemzését 26 relapszus után végezték el.

A satralizumab a teljes beteg populációban csökkentette a PDR kockázatát, csak a betegek 20%-nál alakult ki relapszus, szemben a placebo csoporttal, ahol a betegek 43%-nak volt relapszusa. Az első relapszusig eltelt időre vonatkozó relatív kockázata (hazard ratio = HR) 0.38 volt a kezelt csoportban (95% CI:0.16.-0.88 p=0.0231). A betegek 89%-a relapszus mentes volt 48 hét elteltével a kezelt csoportban, ugyanakkor a kezeletlen csoportban ez az arány csak 66% volt. 96 hét elteltével is megmaradt a különbség: 78% relapszus mentes a kezelt, 59% a kezeletlen betegcsoportban. Az AQP4-IgG pozitív csoportban – 27 ilyen beteg volt a satralizumab ágon – csak 11%-nak volt relapszusa, szemben a placebo csoportban észlelt 43%-kal. A relapszus mentes betegek aránya 48 és 96 hét elteltével is nagyon magas, 92%-os volt a kezelt betegek között ebben az alcsoportban. Ezzel szemben az AQP4-IgG-szeronegatív csoportban a PDR relatív kockázata nem bizonyult szignifikánsan alacsonyabbnak a placebo-csoporthoz képest, bár számszerűen ebben az alcsoportban is kevesebb volt a relapszus a satralizumabbal kezelt csoportban.

A SAkuraStar vizsgálatban 95, 20-70 év közötti beteg vett részt, hasonlóan a másik vizsgálathoz, voltak köztük AQP4-IgG pozitív és negatív betegek is. Ebben a vizsgálatban 2:1 arányban randomizálták a betegeket satralizumabra vagy placebora. Az adagolás megegyezett a már ismertetett adagolással. A 63 satralizumabbal kezelt beteg közül 65% volt AQP4-IgG pozitív, a placebo csoportban ugyanez az arány 72% volt. Az elsődleges végpont itt is az első PDR-ig eltelt idő volt. A kettős-vak kezelési periódust 1.5 év, vagy 44 PDR előfordulásánál tervezték leállítani. Egy adott beteg számára itt is ugyanúgy, mint az előző vizsgálatnál, relapszus esetén lezárult a kettős-vak periódus és a beteg folytathatta a kezelést satralizumabbal, nyílt formában. A kettős-vak szakaszban a satralizumabbal kezelt betegeknek csak 30%-ánál alakult ki relapszus, szemben a placebo-kezeltek 50%-os arányával, a teljes (szeropozitív és szeronegatív) betegpopulációban. 55%-os kockázatcsökkenést jelentett tehát a kezelés. Az első relapszusig eltelt idő vonatkozásában a HR 0.45 (95%CI:0.23-0.89; p=0.018) volt, egyértelműen szignifikánsan hosszabb relapszus-mentes időtartamot biztosít tehát a betegek számára a satralizumab kezelés. A relapszus-mentes betegek aránya is magasabb volt a kezelt csoportban. A vizsgálati eredmények különösen az AQP4-IgG pozitív betegek csoportjában bizonyultak meggyőzőnek, ebben a csoportban a satralizumab kezelés mellett PDR csak a betegek 22%-ánál fordult elő, szemben a placebo-csoport 57%-val. A szeronegatív csoportban a relapszus-kockázat csökkenés nem bizonyult szignifikáns mértékűnek, bár számszerűen alacsonyabb volt.

Az ismertetett két klinikai vizsgálat eredményei alapján mind az amerikai, mind az európai gyógyszerhatóság törzskönyvezte a satralizumabot a szeropozitív NMOSD kezelésében.

 

Biztonságosság, tolerálhatóság, a kezelés megkezdése előtt szükséges vizsgálatok

A klinikai vizsgálatok során hasonló arányban fordult elő súlyos, nemkívánatos esemény a kezelt és a placebo-csoportban, ami kiemeli a szer biztonságosságát. Az infekciók aránya, beleértve a súlyos fertőzéseket is, alacsonyabb volt a satralizumabbal kezelt csoportban, mint a placebo-csoportban. Összességében a legtöbb nemkívánatos esemény enyhe, vagy legfeljebb mérsékelt volt. A satralizumab kezelés mellett a leggyakoribb nemkívánatos események: felső léguti fertőzés, nasopharyngitis, fejfájás. A laborértékek közül a CH50 komplement faktor csökkenése, a fibrinogén szint csökkenése, a C3 komplement faktor csökkenése, neutrofil szám- és thrombocytaszám csökkenés, ALT, AST emelkedés, szérum triglicerid szint emelkedés, fehérvérsejt szám csökkenés fordult elő gyakrabban, mint a placebo csoportban.

A satralizumab kezelés megkezdése előtt hepatitis B szűrést kell végezni, mert a kezelés kontraindikált aktív HBV fertőzötteknél. Ha a betegnél a HBsAg és az anti-HBV tesztek aktív fertőzést igazolnak, akkor a kezelés nem kezdhető el. Ha a HBsAg negatív, de a HBV core antitest (HBcAb) pozitív, vagy a beteg HBV hordozó, májspecialistával kell konzultálni a kezelés megkezdhetőségét illetően.

Az aktív és latens tbc-t ugyancsak ki kell zárni a kezelés megkezdése előtt. Aktív tbc, vagy pozitív szűrési eredmény esetén, ha a beteg nem kap antituberkulotikus kezelést, infektológussal, pulmonológussal kell konzultálni.

Májfunkciót és szérum bilirubint mindenképpen ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, és kiindulási vérkép is szükséges.

Élő-attenuált kórokozóval oltott betegnél minimum 4 hétnek kell eltelnie az immunizációt követően a satralizumab megkezdéséig. Az egyéb (nem élő-attenuált) vakcinák beadása után 2 héttel már megkezdhető a satralizumab.

 

Összefoglalva:

A satralizumab az egyik, a közelmúltban az amerikai (FDA) és európai (EMA) gyógyszer hatóság által is jóváhagyott, rendkívül hatékony terápia, melyet biztonsággal alkalmazhatunk ebben a ritka, de gyakran súlyos, korai rokkantsághoz, adott esetben pedig akár a beteg elvesztéséhez vezető betegségben.

 

 

Irodalomjegyzék

  1. Satralizumab: an interleukin-6 (IL-6) receptor antagonist for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorders; Paton DM; Drugs of Today 2021;57(3):209-218
  2. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders; Wingerchuk DM et al, Neurology 2015;85:177-189
  3. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a randomised, doubla-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial; Traboulsee A et al; Lancet Neurol 2020;19:402-12
  4. Trial of Satralizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder; Yamamura T et al; N Engl J Med 2019;381:2114-24

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33729218/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26092914/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32333898/

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1901747

 

 

M-HU-00000310

Dr. Rózsa Csilla

Kategóriák

Hasonló tartalmak

Sajnos nem találtunk ehhez a tartalomhoz hasonlót.